La primera solicitud para establecer un obispado con sede en la ciudad de San Luis Potosí fue hecha en 1776 por el Ayuntamiento de esa población al rey español Carlos III con base en el Real Patronato, institución integrada por la Corona española y la Iglesia católica, que daba facultades al rey de España para intervenir en algunos asuntos de la Iglesia a cambio de que defendiera y extendiera la religión católica en sus dominios y fuera de ellos. Así, el monarca español podía decidir sobre el establecimiento o no de un nuevo obispado. Esta petición no prosperó como tampoco lo hicieron otros intentos posteriores.

En 1853, el presidente Antonio López de Santa Anna ordenó al Ministro de Justicia y Negocios Eclesiásticos que la representación mexicana en Roma hiciera los trámites necesarios para que fuera erigida la diócesis. Como resultado de estas negociaciones, el 31 de agosto de 1854, el Papa Pío IX firmó la Bula Deo Optimo Maximo Largiente donde afirmó: “hemos juzgado conveniente [que] se forma una nueva Diócesis del dicho estado de San Luis Potosí, para que pueda ser gobernada con más facilidad y con más fruto, y que la silla del nuevo Prelado se establezca en la ciudad llamada de San Luis Potosí”. El Sumo Pontífice también ordenó que el Seminario Diocesano fuera establecido en el mismo edificio que había ocupado el colegio Guadalupano Josefino, el que había sido ya ofrecido por el gobierno mexicano a las autoridades eclesiásticas con ese fin. Se trata del inmueble que originalmente fuera colegio de la Compañía de Jesús, y actualmente edificio central de la UASLP. Así, después de setenta y ocho años de espera, los católicos potosinos veían culminados sus esfuerzos.

La nueva diócesis se integró con quince parroquias. Ocho de ellas habían pertenecido al arzobispado de México (Coxcotlán, San Martín Chalchicuautla, Tamazunchale, Tampamolón, Tamuín, Tancanhuitz, Valles y Xilitla) , nueve habían formado parte del obispado de Guadalajara (Ahualulco, Catorce, Cedral, Charcas, Matehuala,

Moctezuma, Salinas, Venado y Mazapil, Zac), y dieciocho habían correspondido al obispado de Morelia (Alaquines, Armadillo, Cerro de San Pedro, Ciudad del Maíz, Guadalcázar, Lagunillas, Mexquitic, La Palma, La Divina Pastora, Pozos, Rayón, Rioverde, San Luis Potosí, San Sebastián, Santa María del Río, Tierranueva, Tlaxcala y Villa de Reyes).

Como primer obispo de la diócesis potosina se nombró al canónigo de la catedral de Guadalajara. Pedro Barajas, quien inició de inmediato las obras para adecuar la parroquia de San Luis Potosí y elevarla a catedral. Mientras estas se llevaban a cabo, la sede del obispado se estableció en la Parroquia del Sagrario también conocida como la iglesia de la Compañía.

La catedral de San Luis Potosí ocupa el mismo lugar donde los primeros evangelizadores levantaron una ermita. El edificio ha tenido varias etapas constructivas, por lo que corresponde a distintas épocas y a diferentes estilos arquitectónicos. La ermita –de adobe y techo de tejamanil–, fue demolida a finales del siglo XVI, y en la fiesta de San Luis Rey de Francia de 1609 se bendijo al templo que la sustituyó y que se demolió sesenta años después, para levantar la nueva iglesia parroquial. De esta primera etapa, se conservan la torre sur y la portada estilo barroco. Al ser elevada al rango de catedral, esta iglesia sufrió varias modificaciones se renovaron los altares, las naves se prolongaron hasta el muro posterior que da a la calle de Morales, se elevó el nivel de las bóvedas laterales a la altura de la nave principal, se mandó fabricar el órgano, se colocó el reloj de la fachada, y se instaló el coro de los canónigos detrás del altar mayor. Años después, el obispo Ignacio Montes de Oca ordenaría otra remodelación para incluir elementos clásicos en la decoración y en 1911 mandó construir la torre norte, que a simple vista difiere de la torre sur construida ciento cincuenta años antes.